Prijedlog mišljenja Povjerenstva za neuromuskularne bolesti o genskoj terapiji SMA (onasemnogen abeparvovec)

Mišljenja smo da je primjena Zolgensma (onasemnogen abeparvovec xioi) svakako indicirana i
opravdana u bolesnika sa SMA tip 1 sa 2 ili 3 kopije SMN2 gena temeljem odobrenja za primjenu od
strane European Medicine Agency za SMA tip 1.
Smatramo da primjena Z kao i sve ostale terapije treba biti temeljena isključivo na kliničkim dokazima
vezanim za klinička ispitivanja i /ili publiciranih radova temeljem kliničke primjene.
Predlažemo slijedeće – izmjenjene kriterije za i.v. primjenu Zolgensma u bolesnika sa SMA tip 1.

Dob do 24 mjeseci,
Presimptomatski bolesnici: najranije s 2 tjedna (optimalno 4-6 tjedana radi cjepljenja)
Korištenje NIV-a < 16 h/dan
Tjelesna težina 2,5kg- 13,5 kg
najmanje 4 mjeseca razmak od primijenjene terapije nusinersenom
Titar AAV protutijela 1:50 ili manji

Kriteriji neuključivanja u terapiju onasemnogen abeparvovec
Dob > 24 mj, TT >13,5 kg
Povišene jetrene transaminaze >3x
Znakovi zatajenja jetre
Kronična respiratorna insuficijencija, NIV ili IMV>16 h/dan
Kardiomiopatija
srčana insuficijencija
Akutna sistemska infekcija (bakterijemija/sepsa) unazad manje od 4 tjedna prije početka .
Klinički i laboratorijski znakovi akutne /aktivne upale (povišeni upalni parametri CRP i L)
Titar protutijela AAV > 1:100 terapije

Odluka o primjeni ostale modificirajuće terapije.
Terapija nusinersenom/risdiplamom se prekida .Ponovni početak terapije
nusinersenom/risdiplamom u slučaju znakova progresije SMA unatoč primjeni Zolgensma najmanje 6
mjeseci nakon primjene Zolgensma.
Najefikasnija je terapija primjenjena unutar 14 d od prijema rezultata novorođenačkog probira

Mišljenja smo sukladno objavljenoj literature da nije opravdana istovremena primjena genske
terapije Zolgensma I ostale odobrene modificirajuće terapije (nusinersen i uskoro risdiplam)
Nema dokaza objavljenih u literaturi (Kisrchner 2020 EJPN) da je kombinirana modificirajuća genska I
terapija protusmjernim oligonukleotidima-nusinersenom uspješnija od monoterapije . I teoretski a
niti prakitčno ne može se očekivati da će učinak kombinirane terapije biti jednak zboju pojedinačnih
učinaka te se stoga ne preporuča da primjena kombinirane terapije bude dijelom rutinske primjene.
Genska terapija se treba primjenjivati u nacionalnim referentnim centrima, ili centrima akreditiranim
od ERN network s iskustvom u praćenju, procjeni i liječenju komplikacija.


Literatura
EMA report March 2020.
Onasemnogene Abeparvovec: First Global Approval Sheridan M. Hoy
Al-Zaidy SA, Mendell JR. From clinical trials to clinical practice:practical considerations for gene
replacement therapy in SMA type 1. Pediatr Neurol. 2019;100:3-11.
Lowes LP, Alfano LN, Arnold WD, et al. Impact of age and motor function in a phase 1/2A study of
infants with SMA type 1 receiving single-dose gene replacement therapy. Pediatr Neurol. 2019;98:39-
45.
Kirschner J, Butoianu N, Goemans N, Haberlova J et al European ad-hoc consensus statement on
gene replacement therapy for spinal muscular atrophy. European Journal of Paediatric Neurology,
https://doi.org/10.1016/j.ejpn.2020.07.001


Članovi Povjerenstva za neuromuskularne bolesti HDDN-a
Prof.dr.sc.Nina Barišić,
Ivan Lehman, dr.med
Doc.dr.sc. Radenka Kuzmanić-Šamija
Dr.sc. Goran Krakar
Jadranka Fureš-Sekelj, dr.med.