Neurološke komplikacije – neurološki simptomi i znakovi u bolesnika sa COVID-19: neurotropnost SARS-CoV-2? (03.04)

Akutna hemoragijska nekrotizirajuća encefalopatija je do sada opisana u 2 bolesnika sa COVID-19 (u dobi od pedeset i sedamdeset godina), vjerojatno kao rezultat oluje citokina u tijeku infekcije koja dovodi do oštećenja hematoencefalne barijere.

Akutna nekrotizirajuće encefalopatijase (dominantno) pojavljuje u pedijatrijskoj populaciji posebno u okviru infekcija virusom influenze i nekim drugim virusima (HSV1, VZV), temeljem istog patomehanizma-oluje citokina i oštećenja hematoencefalne barijere bez direktne invazije virusom.

U opisanih odraslih bolesnikas akutnom hemoragijskom nekrotizirajućom encefalopatijom i COVID-19, potvrđena je infekcija virusom SARS-CoV-2 pomoću metode PCR u brisu nazofarinksa. Prisutnost antigena virusa u uzorku likvora nije potvrđena. MR mozga u opisanog bolesnika s akutnom nekrotizirajućom encefalopatijom i infekcijom sa SARS-CoV-2 ukazuje na obostrano i simetrično zahvaćanje talamusa (hiperintenziteti u T2 s hemoragijom unutar talamusa) i obostrano zahvaćanje medijalnih dijelova temporalnih režnjeva te subinzularne regije. Može se manifestirati i postkontrastnom rubnom imbibicijom (Poyiadji N et al Radiology,open access: 31.3.2020). U liječenju su primjenjeni imunoglobulini i.v. umjesto pulsa metilprednizolona.

Osim primarnog zahvaćanja na MR mozga, nalaze se promjene i u moždanom deblu, bijeloj tvari i malom mozgu (Rossi i Wong).

Bolesnici s encefalopatijom u okviru COVID-19 očituju se primarno poremećajem ponašanja,letargijom i zurenjem, dakle znakovima koji se pojavljuju u većine encefalopatija te stoga u prvom kontaktu s bolesnikom s neurološkom simptomatologijom treba imati na umu i mogućnost da se zapravomože raditi o bolesnicima sa COVID-19 i stoga treba poduzeti sve mjere opreza.

Iako je premalo opisanih i publiciranih bolesnika sa znakovima zahvaćanja SŽS-a i time nedovoljno dokaza da je oluja citokina mehanizam koji uzrokuje zahvaćanje SŽS-a, moguće je i da je nagli razvoj respiratorne insuficijencije i zatajenja disanja zapravo rezultat invazije SŽS-a SARS-CoV-2, putem olfaktornog živca – ponajprije moždanog debla (Nath A, Neurology Apr 2020).

Povećana ekspresija ACE2 receptora u bolesnika s hipertenzijom i dijabetesom na terapiji ACE inhibitorima može povećati sklonost infekciji SARS-CoV-2 obzirom da su ACE2  receptori funkcionalni receptori za SARS-CoV-2.

Bolesnici s COVID-19 se mogu očitovati i drugim neurološkim kliničkim sindromima, te su kolege iz Italije opisali i bolesnike s moždanim udarima, epileptičkim napadajima, koji prema opisu najviše odgovaraju nekonvulzivnim/ nemotornim napadajima, i kliničkim znakovima koji upućuju na infekciju SŽS-a, uključujući i akroparestezije i rabdomiolizu te je čak otvoren dio klinike za bolesnike s neurološkim znakovima u okviru COVID-19 – NeuroCOVID – odjel Klinike u Bresciji.

Iskustva iz Wuhana ukazuju da je većina teških bolesnika s COVID-19 imala neurološke simptome i znakove, oko 15 %su imali glavobolju, vrtoglavicu, različite stupnjeve poremećaja svijesti od somnolencije do kome uz poremećaje ponašanja, u odnosu na skupinu sa blažih kliničkim znakovima (u 2,4 %).

Podaci iz Wuhana u literaturi upućuju na zahvaćanje isredišnjeg i perifernog živčanog sustava te mišića (uz povišene vrijednosti CK, LDH, ALT i AST) primarno u težih bolesnika sa COVID-19 (dob 35-75g), uz povišene vrijednosti CRP-a i vrlo niske limfocite, što indirektno ukazuje na imunosupresiju, te povišene D dimere.

SARS Cov2 detektiran je i u likvoru bolesnika  sa COVID 19 i poremećajem svijesti. www.encephalitis.infoblog/coronavirus (Neurology, travanj 2020 – članak u tisku)

Od ranijepoznaticorona virus SARS-CoV-1 je također opisan kao neuroinvazivan i dokazan u likvoru bolesnika i opisan kao uzrok diseminiranog encefalomijelitisa, encefalitisa moždanog debla te Guillain-Barreova sindroma, a slično SARS-CoV-1 opisan je i HCoV-OC43 kao uzrok encefalomijelitisa.Potrebno je naglasiti da u literaturi postoje izvještaji o seropozitivnim bolesnicima na corona virus (SARS-CoV-1) s encefalitisom, optičkim neuritisom i multiplom sklerozom u kojih je dokazan i u mozgu i u likvoru, međutim značaj tih nalaza nije posve jasan /razjašnjen.

Genomska analiza SARS-CoV-2 potvrđuje visoki stupanj homolognosti sekvence s drugim SARS-CoV i MERS-CoV virusima, patogeneza pneumonije uzrokovane virusom SARS-CoV-1 i pneumonije u bolesnika s COVID-19 je slična. I SARS-CoV-2 i SARS-CoV-1 koriste se istim receptorom ACE 2 za ulaz u stanicu.

Viralni antigeniinfluenze pri intranazalnoj inokulaciji eksperimentalne životinje detektiranisu u moždanom deblu u nucleus tractus solitarii i nucleus ambiguus koji su bitni receptori (mehano i kemo) za disanje i respiratorni trakt, a eferentna vlakna inerviraju glatku muskulaturu i krvne žile što navodi na zaključak da je smrtni ishod u bolesnika s COVID-19 moguće uzrokovan disfunkcijom kardiorespiratornog centra u moždanom deblu vrlo sličnim mehanizmom kao u slučaju intranazalne inokulacije virusa influenze temeljem pretpostavke o retrogradnoj invaziji olfaktornim živcem u slučaju SARS-CoV-2 (Li Y, Med Virology 2020).

Infekcija COVID-19 tipično sene očituje neurološkim simptomima i znakovima već se najčešće očituje respiratornim simptomima i znakovima: kašljem, otežanim disanjem i respiratornim distresom, te povišenom temperaturom, navode se gubitak osjeta okusa i mirisa kao inicijalni simptomi, međutim klinička slika se u početkumože dominantno manifestirati gastrointestinalnim simptomima i znakovima: bolovi u trbuhu, povraćanje i proljev ili kardiogeni klinički znakovi koji su slični srčanom infarktu uz porast troponina i potpuno normalan nalaz na koronarografiji.

Zaključak članka (u tisku) u časopisu Neurology za travanj 2020. vrijedna je poruka za sve nas: kao rezultat učinka i prijetnje katastrofalne pandemije na cijeli svijet, potrebno je shvatiti što su prioriteti za cijelo čovječanstvo i resetirati način razmišljanja i istraživanja i postupanje znanstvenika i liječnika i posebno farmaceutske industrije koja se ne temelje na profitu (kao do sada) već na procjeni humanosti i troškovima potrebnim za opstanak i održanje ljudske vrste (Nath A, Neurology 2020 cit)

Literatura:
Poyiadji N et al COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI Features Images in Radiology, Apr 2020 https://urldefense.com/v3/__https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020201187__;!!AMQBs7ThQ0NndOQ!IvsFZvdeEebi4IxA1rqqbyQXQx7xW5GJGORzaso3x4DXmi_DeOe3ooCCZj2LwUhFaWI$
Rossi A. Imaging of acute disseminated encephalomyelitis. Neuroimaging Clinics, 18(1): 149-161. Google Scholar
Wong AM, Simon EM, Zimmerman RA, Wang HS, Toh CH, Ng SH. Acute necrotizing encephalopathy of childhood: correlation of MR findings and clinical outcome. AJNR 2006;27(9):1919-1923. MedlineGoogle Scholar
Mao L et al Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.22.20026500
Nath A Neurologic complications of coronavirus infections.  Neurology  Apr 2020 DOI: 0.1212/WNL.0000000000009455
Yan‐Chao Li1 | Wan‐Zhu Bai2 | Tsutomu Hashikawa3   Theneuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a rolein the respiratory failure of COVID‐19 patients J Med Virol. 2020;1–4.
Song Z, Xu Y, Bao L, et al. From SARS to MERS, thrusting coronaviruses into the spotlight. Viruses. 2019;11:59. https://doi.org/10.3390/v11010059
Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptorbinding. Lancet. 2020;395:565‐574.
Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade‐longstructural studies of SARS. J Virol. 2020. https://doi.org/10.1128/JVI. 00127‐20
Zhou F, Yu T, Du R, et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; Mar 11. pii: S0140-6736(20)30566-3. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3 3.
Jin M, Tong Q. Rhabdomyolysis as potential late complication associated with 2019 novel coronavirus disease. Emerg Infect Dis. 2020 July. https://doi.org/10.3201/eid2607.200445
Li Y, Li H, Fan R, Wen B, et al., Coronavirus Infections in the central nervous system and respiratory tract show distinct features in hospitalized children. Intervirology 2016; 59:163-169.

Prof.dr.sc. Nina Barišić
Predsjednica Hrvatskog društva za dječju neurologiju HL-a