Duchennova mišična distrofija je X-vezana progresivna neuromuskularna rijetka bolest, koja se klinički javlja u ranom djetinjstvu, a karakterizirana je degeneracijom mišićnih vlakana te posljedičnim gubitkom samostalne pokretnosti. Mutacija gena za distrofin uzrokuje nemogućnost sinteze funkcionalnog proteina distrofina, koji je bitan za normalnu mišićnu funkciju. Besmislena mutacija u genu za distrofin rezultira prijevremenim stop-kodonom unutar mRNK. Ovaj prijevremeni stop-kodon u mRNK prekida translaciju prije nego što se sintetizira protein distrofin pune dužine i na taj način uzrokuje bolest.
Bolesnici s DMD gube sposobnost samostalne pokretnosti (hodanja) do najčešće 10.godine života, u prosjeku između 7. I 13. godine, a pokretljivost ruku i gornjeg dijela tijela u 20-tim godinama života, koji su udruženi sa poremećajima ventilacije razvojem respiratorne insuficijencije prvo tijekom spavanja i i srčane komplikacije primarno razvoj srčane slabosti zbog kardiomiopatija koji su najčešći uzrok smrti bolesnika s DMD prije navršene 30. godine života (prema Blake et al., 2002).
Već od najranije dobi, bolesnici s DMD zaostaju u motoričkom razvoju za vršnjacima, te im je sudjelovanje u svakodnevnim aktivnostima izuzetno otežano. Smanjenje kvalitete života očituje se gubitkom sposobnosti hodanja, samostalnog hranjenja, obavljanja higijene, oblačenja i dr. Napredkom bolesti, potrebna je i prvo noćna a potom cjelodnevna potpora disanja primarno neinvazivnom ventilacijom a potom i mehaničkom trajnom ventilacijom, čime se bolesnik veže uz krevet.
Bolest (DMD) ne pogađa samo bolesnika, već i njegovu obitelj; njega i skrb za bolesnika s DMD koja je posljedica besmislene mutacije je iznimno zahtjevna, već od bolesnikovih ranih godina, a intenzivira se od trenutka kada bolesnik izgubi pokretnost. Svakodnevne aktivnosti poput oblačenja, hranjenja, održavanja higijene postaju iznimno zahtjevni za članove obitelji koji brinu o bolesniku. Cilj liječenja bolesnika s DMD je usporavanje progresije bolesti zadržavanjem samostalne pokretnosti što je dulje moguće.
Trenutno je u Republici Hrvatskoj za liječenje bolesnika s DMD koja je posljedica besmislene mutacije dostupno liječenje prema standardima zbrinjavanja ponajprije kortikosteroidima, uz prevenciju i liječenje srčane slabosti inhibitorima konvertaze angiotenzina. Bolesnici s DMD koja je posljedica besmislene mutacije zahtjevaju i fizikalnu terapiju te liječenje pridruženih bolesti, kao što su skolioza, osteoporoza, kardiomiopatija, srčana aritmija te i respiratorne komplikacije, što dodatno opterećuje proračun HZZO-a.
Translarna (ataluren) je prva odobrena terapija koja djeluje na uzrok Duchenneove mišićne distrofije koja je posljedica besmislene mutacije. Djeluje na nivou translacije u produkciji distrofina, prolazeći (read through) kroz tzv stop kodon, naime Translarna (ataluren) omogućuje ribosomima da nastave translaciju mRNK preko prijevremenog stop-kodona, što rezultira sintezom proteina pune dužine kod bolesnika s DMD koja je posljedica besmislene mutacije . Ne dovodi do izliječenja bolesti već usporava i stabilizira progresiju bolesti, te omogućuje produljenje sposobnosti samostalne pokretnosti tj hodanja. Translarna nije djelotvorna kod svih besmislenih mutacija s prematurnim stop kodonom (napr ne djeluje u slučaju pomaka okvira za očitavanje tzv frame-shift).
Nuspojave Translarne su blage :povraćanje, proljev, mučnina, glavobolja, bol u želucu i nadutost. Ove su nuspojave većinom blage ili umjerene.Provođenje kliničkih istraživanja u rijetkim bolestima poput DMD je zahtjevno zbog ograničenog broja pacijenata i varijabilnosti u progresiji bolesti.
Tanslarna/ataluren je odobrena od EMA 2014. tzv privremenim/uvjetnim odobrenjem 2014.
Liječenje Translarnom (ataluren) stabilizira i usporava progresiju bolesti kod bolesnika s DMD koja je posljedica besmislene mutacije. Učinkom na uzrok bolesti, te usporavanjem progresije bolesti, Translarna (ataluren) usporava vrijeme do gubitka pokretnosti kod bolesnika s DMD koja je posljedica besmislene mutacije. Uzimajući u obzir kliničke podatke, Translarna (ataluren) može odgoditi potpuni gubitak samostalne pokretnosti i ovisnost o invalidskim kolicima u odnosu na standardnu terapiju odnosno placebo, a time i vrijeme do razvoja teške skolioze sa indikacijom za kirurško ortopedsko liječenje, respiratornih komplikacija te vrijeme do smrti.
Potrebna su dodatna dugotrajnija klinička ispitivanja, procjena učinka atalurena na pulmonalne funkcije i funkciju gornjih ekstremiteta kao i primjena u mlađih bolesnika od 5 godina.
Statistički pokazatelji
Epidemiologija DMD
U Republici Hrvatskoj u prosjeku se rađa 37.000-40.000 novorođenčadi godišnje. U 2016. bilo je ukupno 37.518 živorođene novorođenčadi . Ukupno je (podatci za 2016.) rođeno muške novorođenčadi /godišnje = 19.705 muške novorođenčadi. Prevalencija DMD je vrlo varijabilna prema literaturi.
Učestalost DMD u prosjeku =1: 3.800-6300 muške novorođenčadi, ili 15,9-19,5/100.000, dakle ukupno oko 3 do 4 muške novorođene djece /godinu se rađa s DMD/BMD u RH.
U 10-15% svih DMD bolesnika bolest je uzrokovana besmislenom (nonsense) mutacijom na distrofin genu (prema Bladen et al., 2015) koja zbog prisustva stop kodona onemogućava sintezu funkcionalnog proteina distrofina. U ostalih 85-90% DMD bolesnika bolest je uzrokovana mutacijama tipa duplikacije, delecije odnosno druge točkaste mutacije .
Očekivana incidencija bolesnika s DMD uzrokovane besmislenom (nonsense) mutacijom u Hrvatskoj je 0.2 – 0.5 dječaka godišnje, odnosno 2-5 dječaka tijekom 10 godina. To znači u Hrvatskoj bi prema tome bilo rođeno približno 1 do maksimalno 2 u 2-3 godine DMD bolesnika sa besmislenom mutacijom i koji imaju indikaciju za liječenje atalurenom (Translarnom).
Prema registru djece bolesnika s DMD u Republici Hrvatskoj 41 dijete boluje od DMD/BMD. Četvero djece u RH (10% ukupnog broja DMD/BMD bolesnika) su bolesnici s besmislenom mutacijom u DMD genu uzrokovanom prematurnim stop kodonom.
Prijedlog kriterija za uvođenje terapije atalurenom
- Djeca sa DMD uzrokovanom besmislenom mutacijom gena za distrofin u dobi od 2 godina i starija od 2 godina, na terapiji steroidima (prednison, deflazakort) najmanje 6 mjeseci
Dijagnoza postavljena temeljem rezultata molekularne genetike sekvenciranjem eksona - samostalno pokretna djeca koja mogu samostalno prohodati 10 koraka (ili 400 m i manje) u prostoru u kojem žive,
Za uvođenje terapije potrebno je da su oba kriterija zadovoljena.
Procjena uspjeha liječenja provodi se nakon 12 mjeseci 6 minutnim testom hoda.
Indikacije za prekid liječenja su
- Prestanak samostalne pokretnosti : nemogućnost samostalnog stajanja i hodanja, uz izuzetak interkurentnih bolesti koje mogu uzrokovati motoričko pogoršanje ili nesretni slučaj.
- Ovisnost o invalidskim kolicima izvan prostora u kojem bolesnik živi i u prostoru u kojem živi.
- Nedostatak poštivanja odredbi liječnika u smislu nedolaska na kontrole i procjenu mišične funkcije 6 minutnim testom hoda najmanje 2 puta u periodu od 12 mjeseci
- Liječenje se provodi maksimalno 6 mjeseci nakon potpunog prestanka samostalne pokretljivosti.
- Po prekidu liječenja bolesnici će biti uključeni u postupak uobičajenih za standarde zbrinjavanja bolesniak sa DMD
Sa stanovišta struke opravdano je uključivanje atalurena u liječenje bolesnika sa u bolesnika sa DMD i nalazom besmislene mutacije gena za distrofin zbog prematurnog stop kodona prema gore navedenim kriterijima i temeljena na dokazima uzimajući u obzir nedostatak kliničkih ispitivanja. Navedeno stanovište članova UO HDDN je sukladno s do sada objavljenim rezultatima kliničkih ispitivanja i preporukama European Medical Agency (EMA).
Navedeno stanovište prihvaćeno je na sjednici UO Hrvatskog društva za dječju neurologiju HLZ-a , održanoj dana 23.4.2019 u Zagrebu.